环境和FMR1突变引起的ASD样社交新颖缺陷的共同机制
文章来源：好站长外链
作者：互联网
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2022-07-21
早期的感官体验与基因相互作用，在发育过程中形成精确的神经回路。这个过程对于成年后正常的大脑功能至关重要，比如出生后早期胡须修剪后引起成年小鼠出现触觉异常和ASD样社交功能障碍。而FMR1基因突变引起的脆性X综合征(FXS)小鼠模型在社会交往和体感皮层组织中也观察到严重缺陷。然而，此前并没有研究将这种由感官体验的环境改变（修剪胡须）和基因突变（FMR1）引起的神经功能障碍联系起来。
在此背景下，2022年7月15日浙江大学汪浩课题组在Molecular Psychiatry上发表了题为A short period of early life oxytocin treatment rescues social behavior dysfunction via suppression of hippocampal hyperactivity in male mice的研究型论文，揭示了环境和FMR1基因突变引起的ASD样社交新颖缺陷的共同通路。
为了研究早期感觉体验对成年大脑功能和行为的作用，课题组在雄性C57BL/6J小鼠出生后12天（P12）到P16时间内进行双侧胡须修剪，并将这种鼠命名为BWT。在三箱社交测试中，BWT小鼠在陌生小鼠房间内停留时间与熟悉小鼠没有差异，即其社交新颖性降低。而在入侵测试（Resident-intruder test）中，BWT小鼠与入侵鼠和熟悉鼠的互动时间也没有差异。这些数据表明BWT小鼠的记忆能力下降。此外，课题组发现在新物体识别测试和气味偏好测试中BWT小鼠的表现与WT鼠没有差异，这表明BWT小鼠的记忆缺陷仅限于面孔识别上。
图1|小鼠行为学测试结果
为了探究BWT小鼠面孔识别缺陷的原因，课题组对急性分离脑切片进行c-fos染色，发现BWT小鼠背侧海马CA3（dCA3）的c-fos信号显著增加，即该CA3神经元被过度激活。随后课题组通过在体单通道记录验证CA3与BWT异常行为的关系，发现在与熟悉鼠互动时，BWT小鼠锥体层神经元活动显著增加。此外，高尔基染色结果显示BWT小鼠CA3树突棘密度增加，全细胞记录显示其MEPSC频率和幅度都显著增加。随后课题组发现光激活WT鼠CA3神经元后其也表现出社交新颖性障碍，而AAV抑制CA3神经元活性则可以缓解BWT小鼠的社交辨别能力障碍，即dCA3神经元过度激活是诱导小鼠面孔识别缺陷的主要原因。
图2|免疫染色与在体单通道记录结果分析
近期研究表明，早期视觉或胡须剥夺会降低大脑催产素（OXT）水平，并改变皮层区域的突触发育。为了进一步探究dCA3神经元异常激活的分子机制，课题组对小鼠海马组织进行ELISA 和qRT-PCR分析，发现BWT小鼠dCA3OXT水平降低。随后，课题组进一步发现早期侧脑室注射OXT可以完全缓解BWT小鼠的社交新颖性障碍，而早期降低WT鼠背侧海马的CA3OXT水平则会诱发其社交新颖性障碍。此外，成年后侧脑室注射OXT则只能短暂缓解BWT的社交新颖性障碍。而在OXT给药后，课题组发现dCA3神经元的兴奋性也下降。
图3|侧脑室注射OXT产生的行为学效果与海马神经元活性有关
为了探究dCA3的过度激活是否与人类疾病小鼠模型中的社会行为异常有关，课题组发现代表FXS小鼠模型的FMR1-KO小鼠与BWT小鼠类似——在表现社交新颖性障碍的同时，c-fos染色发现其dCA3神经元活性增加，而AAV抑制这些过度激活的神经元后可明显改善上述社交障碍；ELISA 和qRT-PCR结果显示其海马催产素水平降低，在出生后早期和成年期注射催产素后能够持久和短暂的发挥抗社交新颖性障碍的作用。即FMR1基因突变与修剪胡须产生的社交新颖障碍涉及到相同的dCA3-OXT通路。
图4|FMR1-KO小鼠的行为学和免疫学实验结果
总的来说，本文揭示了一种新的机制来解释为什么早期生活中的触觉体验对建立适当的社会行为很重要，并发现海马dCA3神经元在缺乏OXT的情况下活动过度造成小鼠社交新颖性缺陷，即面部识别记忆受损。此外，本文提出，通过在出生后早期给予OXT来靶向调控海马dCA3活性可能在预防社会性行为缺陷方面具有治疗潜力。
